In het najaar van 2003 zijn er verschillende onderzoeken naar het effect van T4/T3-combinatiebehandeling ten opzichte van de standaardbehandeling met alleen T4 bij hypothyreoïdie gepubliceerd in verschillende wetenschappelijke tijdschriften. De onderzoekers concluderen dat combinatietherapie niet beter werkt dan alleen T4. Dit is in strijd met de uitkomsten van de T3-enquete van 'Hypo maar niet Happy, belangengroep mensen met hypothyreoïdie' (HmnH) en met de ervaring van duizenden mensen die combinatietherapie uitgeprobeerd hebben en hun artsen.
Na bestudering van de onderzoeken komt HmnH tot de conclusie dat in alle gevallen sprake was dermate slecht opgezet onderzoek dat combinatiebehandeling niet positief uit het onderzoek naar voren kón komen. Weggegooid geld dus, en erger: als artsen deze onderzoeken niet kritisch bekijken vormen deze onderzoeken een bedreiging voor het welzijn van meer dan een half miljoen mensen alleen al in Nederland.
Om welke onderzoeken gaat het?
In oktober werden twee onderzoeken gepubliceerd in the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Het eerste heet
'Combined Thyroxine/Liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to Thyroxine alone:
a randomized controlled trial (1) in patients with primary hypothyroidism' (T4/T3 combinatiebehandeling verbetert niet het welzijn, de kwaliteit van
leven of cognitieve vermogens vergeleken met T4 alleen: een 'randomized controlled trial' patiënten met primaire hypothyreoïdie) door John P. Walsh
en collega's (Walsh et al., JCEM 2003 Vol.88 No 10. 4543-4550).
Het tweede heet 'Does a combination regimen of Thyroxine (T4) and 3,5,3'-Triidothyronine Improve Depressive Symptoms Better Than T4 Alone in Patients with Hypothyroidism? Result of a Double-Blind, Randomized, Controlled Trial' (Verbetert een combinatie van T4 en T3 depressieve symptomen meer dan T4 alleen bij patiënten met hypothyreoïdie? Resultaten van een dubbelblind, gerandomizeerd, gecontroleerd onderzoek) en is gedaan door A.M. Sawka en collega's (Sawka et al. JCEM Vol. 88 No.10 4551-4555).In het vervolg zullen deze onderzoeken respectievelijk worden aangeduid met WALSH2003 en SAWKA2003.
In december 2003 werd tenslotte het volgende artikel gepubliceerd: 'Combined Levothyroxine with Liothyronine compared with Levothyroxine Alone in Primary Hypothyroidism - A randomized controlled trial' (combinatiebehandeling met T4 en T3 vergeleken met T4 alleen in primaire hypothyreoïdie - een 'randomized controllend trial') door Patrick W. Clyde et al in JAMA, December 10, 2003 (verder aangeduid als CLYDE2003).
Hoe zijn de onderzoeken uitgevoerd?
WALSH2003
De 110 deelnemers aan dit onderzoek zijn voor aanvang van het onderzoek allemaal stabiel ingesteld op T4, met een minimale dosis van 100 mcg en
met een TSH waarden tussen de 0.1 en 4.0 mU/l. De ene helft kreeg de eerste 10 weken T4 en T3, de andere helft bleef dezelfde dosis T4 slikken.
Daana slikten beide groepen 4 weken alleen T4. Vervolgens kregen beide groepen de andere behandeling gedurende 10 weken te slikken. De dosis
T3 was 10 mcg, terwijl de dosis T4 met 50 mcg werd verminderd gedurende de periode dat ook T3 werd geslikt. De opzet was dubbelblind: arts
noch patiënt wisten welke behandeling eerst werd gegeven. Voor de start van het onderzoek en na elke behandelperiode van 10 weken worden
TSH, FT4 en FT3 waarden bepaald, samen met enkele andere bloedwaarden waaronder cholesterol, en worden diverse testen en vragenlijsten
gedaan om het effect van de behandeling te meten.
SAWKA2003
Veertig proefpersonen met primaire hypothyreoïdie en depressieve klachten deden mee aan dit onderzoek. Zij waren allen stabiel ingesteld op T4
alleen met een TSH binnen de referentiewaarden (0.52 - 5.0 mU/l). De helft van de proefpersonen bleef T4 slikken, de andere helft (20 mensen) ging
50% minder T4 slikken en in plaats daarvan twee maal per dag 12.5 mcg T3 gedurende 15 weken. Na 2, 4, 6, 9, 12 en 15 weken werd
bloedonderzoek gedaan, indien de TSH waarden buiten de referentiewaarden lag werd de dosis aangepast (op één punt in het onderzoek wordt
gesproken over de T3-dosis, op een andere plaats wordt de suggestie gewekt dat ook de T4-dosis aangepast kan worden, wat er dus precies is
gebeurd, en wat de precieze criteria waren om de dosis aan te passen (een stijging in TSH van 1 naar 3, een stijging van TSH tot boven de
referentiewaarden, ...) is niet bekend). Naast bloedonderzoek werden ook hier diverse vragenlijsten afgenomen die het welzijn van de patiënten
moesten meten.
CLYDE2003
Aan dit onderzoek deden 46 mensen mee, allen stabiel ingesteld op T4 zonder eisen aan de dosis of de TSH waarden. De ene helft van de deelnemers
bleef alleen T4 slikken, de andere helft ging naast T4 ook T3 slikken. Hun T4 dosis werd met 50 mcg verminderd, daarnaast gingen zij twee maal per
dag 7.5 mcg T3 slikken. De mensen die T4 bleven slikken hielden hun eigen dosis.
De proefperiode was 4 maanden waarna niet gewisseld werd van behandeling (het aantal proefpersonen is dus effectief 23). Tijdens de onderzoeksperiode werd gecontroleerd of de dosis nog correct was door na 5 weken een TSH test te doen. Indien deze niet tussen de referentiewaarden (0.5 en 3.5 mU/l) lag, werd de T4 dosis (niet gespecificeerd hoeveel) aangepast (door een arts die noch de behandelend arts, noch de patiënt zag) en volgde na 5 weken weer een TSH test. Als de TSH waarde binnen de referentiewaarden lag, volgde geen verdere testen.
De dag voor de start van het onderzoek en op de laatste dag van het onderzoek werd ongeveer een uur na inname van schildklierhormoon bloed afgenomen waaruit TSH, FT4 en T3 werden bepaald, samen met nog een aantal andere bepalingen. Ook werden pols en bloeddruk opgenomen. Vanaf ongeveer 2 uur na inname van schildklierhormoon deden de proefpersonen diverse testen en vulden zij diverse vragenlijsten in om hun welzijn te onderzoeken.
Wat waren de uitkomsten van deze onderzoeken?
Opmerking vooraf: Bij de bespreking van de uitkomsten van deze onderzoeken zult u af en toe de uitdrukking 'geen verschil tussen beide groepen
proefpersonen/-periodes' tegenkomen. Met 'geen verschil'wordt bedoeld dat alle of vrijwel alle metingen niet significant van elkaar verschilden.
Wie geïnteresseerd is in alle testen en metingen apart, leze de originele publicaties.
WALSH2003
101 van de 110 deelnemers voltooiden het onderzoek. De proefpersonen slikten trouw hun tabletten, en meldden geen belangrijke bijwerkingen.
De testen op kwaliteit van leven en cognitief functioneren lieten geen verschillen zien tussen de T4- en T4/T3-behandeling. Ook bij verschillende
subgroepen (mensen die vooraf een TSH<2 of >2 hadden, mensen die vooraf een FT3<3 of >3 hadden, patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie
of een andere oorzaak, en mensen die vooraf tevreden of ontevreden waren over hun T4 behandeling, waarbij de tevredenheid bepaald was door
één arts op grond van niet gespecificeerde criteria) waren geen verschillen in uitkomst.
Tijdens de T4/T3 behandelingen hadden de proefpersonen een significant hogere TSH waarde (!) en lagere FT4 waarde. Ook daalde hun hartslag significant. Cholesterolwaarden stegen, maar net niet significant. Wel significant waren de hogere scores bij weefsel-hypothyreoïdie. Niet significant (P=0.16) maar wel interessant is dat de gemiddelde FT3 waarde bij T4/T3 behandeling lager was (van 3.7 naar 3.5 mU/liter).
Omdat de TSH waarden in de T4/T3 groep significant stegen, is ook een subgroep van patiënten bekeken bij wie de TSH waarden vooraf en achteraf minder dan 1.0 mU/l verschilden. Deze groep telde 39 mensen en liet geen significante verschillen zien tussen T4 en T4/T3 behandeling.
Tenslotte werden de patiënten naar hun eigen voorkeur gevraagd. Er waren geen significante verschillen in de totale groep (46 mensen voorkeur voor T4 alleen, 36 mensen voor T4/T3, 18 geen voorkeur (2)) en in de 'verschil in TSH < 1' groep (16 mensen voorkeur voor T4 alleen, 19 voor T3 alleen, 4 geen voorkeur).
SAWKA2003
Slechts 33 van de 40 proefpersonen voltooiden het onderzoek. FT4 waarden daalden en FT3 waarden stegen significant. De TSH waarden
verschilden net niet significant (P=0.06) (in de T4 groep daalde de TSH waarde, in de T4/T3 groep was de TSH vooraf en na 15 weken
vrijwel identiek). Alle stemmings- en welzijnstesten verschilden niet tussen T4 en T4/T3. Er was geen verschil in stemmings- en welzijns-testen
tussen gebruikers van T4 en T4/T3.
CLYDE2003
2 proefpersonen van de 46 stopten voortijdig met het onderzoek. Proefpersonen die de combinatiebehandeling slikten hadden significant lagere
FT4 waarden en significant hogere T3 waarden dan de controle groep. Er waren geen verschillen tussen de twee groepen bij de andere testen.
De proefpersonen konden ook niet aangeven of zij wel of niet T3 hadden geslikt.
Waarom zijn de uitkomsten van deze onderzoeken niet betrouwbaar?
De uitkomsten van deze onderzoeken zijn om vele redenen niet betrouwbaar. Hieronder volgen de belangrijkste redenen.
Onderbehandeling
In alle onderzoeken zijn grote groepen mensen onderbehandeld. Onderbehandeld wil zeggen dat zij te weinig T4 tijdens de T4 behandeling
slikten en/of te weinig T4+T3 tijdens de combinatiebehandeling. Hierdoor kan geen onderscheid gemaakt worden tussen klachten als gevolg van
onderbehandeling en klachten als gevolg van niet-optimale medicijnkeuze (T4 of T4/T3).
Onderbehandeling blijkt uit de TSH en/of FT4 waarden van de proefpersonen. Hoewel op grond van alleen bloeduitslagen niet gezegd kan worden of iemand onderbehandeld is of niet, kan de onderbehandeling van een groep mensen worden afgeleid uit de vergelijking tussen hun gemiddelde bloedwaarden en de gemiddelde bloedwaarden van goed ingesteld personen. Mensen die alleen T4 slikken en goed ingesteld zijn hebben gemiddeld een TSH-waarde van ongeveer 1 (waaarden tussen de 0 en 2.0 mU/l) en een FT4-waarde die in de bovenste helft van de normale range (uitgaande van normaalwaarden tussen 10 en 24 pmol/l is dit ongeveer 20 pmol/l). In de tabellen 1, 2 en 3 staat een overzicht van de gemiddelde bloedwaarden in de verschillende onderzoeken. In alle gevallen lag de gemiddelde TSH-waarde ruim boven de 1 mU/l, soms zelfs boven de 2 mU/l, en de gemiddele FT4-waarde ruim onder de 20 pmol/l.
Bij T4/T3 behandeling mag de FT4-waarde lager liggen dan bij T4-behandeling, de FT4 waarden zijn dan meer verdeeld zoals bij gezonde mensen (dus gemiddeld ongeveer 17 pmol/l uitgaande van normaalwaarden tussen de 10 en 24 pmol/l) omdat nu niet langer extra T4 geslikt moet worden om het T3 dat bij gezonde mensen wordt geproduceerd door de schildklier te compenseren. De optimale TSH-waarde blijft dezelfde. In dezelfde tabel is te zien dat de FT4-waarden vaak lager liggen dan midden in de normaalwaarden en dat de TSH-waarden te hoog zijn.
Bij alle onderzoeken is dus sprake van een belangrijke minderheid of zelfs meerderheid onderbehandelde patiënten.
Redelijke T4 behandeling vergelijken met te lage T4+T3 dosis
WALSH2003 vergelijkt appels met peren. De TSH-waarde met T4 behandeling is zoveel lager (1.5 mU/l gemiddeld) dan met T4/T3
(3.1 mU/l gemiddeld) dat de conclusie moet zijn dat een redelijke T4 behandeling wordt vergeleken met een onvoldoende T4/T3 behandeling.
De onderbehandeling blijkt niet alleen uit de TSH-waarden, maar ook uit een stijging van serum cholesterolwaarden, daling van de hartslag en hypothyreoïdie op weefselniveau (gemeten met de Zulewski et al.1997 methode). Dat er desondanks geen achteruitgang wordt gevonden in welzijn, pleit eerder vóór dan tegen T4/T3 behandeling.
Te veel T3
Schildklierhormonen moeten worden gegeven in fysiologische hoeveelheden, dat wil zeggen in hoeveelheden vergelijkbaar met wat het gezonde
lichaam zelf zou maken. Meer hormoon is niet beter. De fysiologische dosis T3 is ongeveer 10 mcg per dag. De meeste hypothyreoïdie-patiënten
doen het het beste op een dosis van 10-15 mcg per dag blijkt uit ervaringen van artsen en patiënten. De door SAWKA2003 gebruikte dosis van
25 mcg is veel te hoog. De CLYDE2003 dosis van 15 mcg zit op het randje.
Dosis aanpassen aan de hand van TSH-waarden
Bij behandelde hypothyreoïdie is de TSH test niet de beste test om vast te stellen of de behandeling voldoende is of niet. FT4 en FT3 waarden
correleren in dat geval beter met klachten dan de TSH test (3). Het belangrijkste is echter wat de patiënt zelf aangeeft. Dat laatste is uiteraard
moeilijk (maar niet onmogelijk) te realiseren in dubbelblind opgezette onderzoeken maar kwalijk is wel dat in de onderzoeken waar de dosis
werd aangepast (SAWKA2003 en CLYDE2003) dit uitsluitend aan de hand van de TSH-waarde gebeurde.
SAWKA2003 streefde ernaar de TSH-waarde binnen de referentiewaarden te houden (0.52 - 5.0 mU/l), waarbij onduidelijk is of de T4 of de T3 dosis wordt aangepast (op één punt in het artikel wordt gesproken van T4 en T3, op een ander punt alleen van T3) en waarbij niet vermeld wordt na hoeveel weken deze aanpassing gebeurd (TSH, FT4 en FT3 waarden worden na 2, 4, 6, 9, 12 en 15 weken bepaald). TSH waarden zijn kort na een aanpassing in dosis nog niet betrouwbaar - zeker na een overstap van T4 op T4/T3.
CLYDE2003 bekijkt de TSH-waarde van de proefpersonen na 5 weken, hetgeen aan de korte kant is, zeker gezien de overstap op T4/T3 behandeling. CLYDE2003 stopt met testen zodra de TSH-waarde binnen de referentiewaarden ligt. Als deze op een later tijdstip alsnog gaat stijgen wordt dus niet ingegrepen.
Tenslotte is het kwalijk dat onvoldoende wordt gespecificeerd bij welke verandering in TSH-waarde wordt ingegegrepen: hoeveel moet de TSH-waarde stijgen om in te grijpen? Met 0.5 mU/l, met 1.0 mU/l, tot boven de referentiewaarden? En met hoeveel T4 of T3 wordt de dosis aangepast? Snelle, grote veranderingen in dosis kunnen ertoe leiden dat mensen zich slechter gaan voelen. Dat ligt dus niet aan de T4/T3 combinatiebehandeling, maar aan het snelle wijzigen van dosis.
Andere oorzaken van restklachten niet voldoende uitgesloten
Hypothyreoïdie-klachten kunnen verward worden met klachten die veroorzaakt worden door iets anders. Het is van belang uit te sluiten dat
andere ziekten de klachten veroorzaken. Als de klachten een andere oorzaak hebben, dan zullen die immers niet verbeteren met T4 of T4/T3
behandeling. Vóór de start van het onderzoek controleert WALSH2003 op het bestaan van (nog niet vastgestelde) andere ziekten. Echter, er
wordt niet gecontroleerd op bijvoorbeeld de aanwezigheid van een chronisch B12-tekort (pernicieuze anemie) of het syndroom van Sjögren,
terwijl deze ziekten vaak samen voorkomen met hypothyreoïdie en vergelijkbare klachten kunnen geven. Een goed opgezet onderzoek hoort te
controleren op aanverwante ziekten. CLYDE2003 en SAWKA2003 maken in het geheel geen melding van controle op (nog niet vastgestelde)
andere ziekten.
Klein aantal deelnemers
In het SAWKA2003 onderzoek stoppen 7 van de 40 mensen voortijdig. Slechts 33 mensen maken het onderzoek af, van wie slechts de helft T3
heeft geslikt. Dit aantal is veel te laag om conclusies aan te verbinden.
Het CLYDE2003 onderzoek heeft een vergelijkbaar aantal proefpersonen, namelijk 46 waarvan er 44 het onderzoek afmaken. Ook hier slikte slechts de helft T4/T3.
Het WALSH2003 onderzoek telt weliswaar veel meer proefpersonen (110; 101 maken het onderzoek af) maar slechts een klein aantal (39) heeft een TSH-waarde die minder dan 1.0 mU/l stijgt. Hoewel deze groep geen significante verschillen laat zien tussen T4 en T4/T3 behandeling, zijn de trends hetzelfde als voor de hele groep. Het aantal van 39 is echter te klein om deze verschillen significant te maken.
Sterk placebo effect
Bij SAWKA2003 is sprake van een sterk placebo-effect. De T4 en de T4/T3 groep verbeteren ongeveer even sterk. Een groot placebo-effect
wijst op slecht opgezet onderzoek.
Korte tijd
Omdat de halfwaardetijd van T3 kort is (ongeveer een dag), denken sommigen dat het effect van T3 ook binnen enkele dagen bereikt zal zijn.
Dit is een misvatting, uit de praktijk blijkt dat het eerste effect weken op zich kan laten wachten en het maximale effect maanden. (zie bijvoorbeeld de
HmnH T3-enquete, het HypoForum of www.thyroid.about.com).
Ook kunnen sommigen mensen in het begin klachten hebben die daarna verdwijnen (gewenningsverschijnselen). De duur van deze drie onderzoeken is niet lang: 10 weken (WALSH2003), 4 maanden (CLYDE2003) en 15 weken (SAWKA2003). Het zou zeer zinvol zijn het effect van T4/T3 behandeling op de lange termijn (> 6 maanden) te onderzoeken.
Conclusie
Voor een betrouwbare uitkomst moet medisch wetenschappelijk onderzoek aan een aantal voorwaarden voldoen, zoals voldoende deelnemers die
over voldoende lange tijd gevolgd worden, en een goede dosis medicijnen krijgen. De hier besproken onderzoeken hier voldoen niet aan die criteria,
gezien alle bovengenoemde bezwaren.
| TSH | T4 voor | na | T4/T3 voor | na | eenheid |
| TSH | 2.2 (2.1) | 2.1 (1.7) | 2.6 (2.0) | 2.0 (1.8) | mU/L |
| FT4 | 15.4 (2.6) | 15.4 (3.9) | 16.7 (2.6) | 10.3 (2.6) | pmol/l |
| T3 | 1.5 (0.3) | 1.3 (0.2) | 1.4 (0.2) | 2.1 (0.6) | nmol/ |
Tabel 1. TSH, FT4 en (totaal) T3 waarden voor en na behandeling met T4 en T4/T3 uit het CLYDE2003 onderzoek. Overgenomen uit CLYDE2003 met omrekening FT4 en T3 waarden naar de in Nederland meest gehanteerde eenheden volgens opgave omrekeningsfactoren van CLYDE2003. Referentiewaarden TSH: 0.5-3.5 mU/l; referentiewaarden FT4 en T3 niet vermeld.
| Test | voor (allen) | T4 na | T4/T3 na | eenheid |
|---|---|---|---|---|
| TSH | 1.4 | 1.5 | 3.1 | mU/L |
| FT4 | 15.3 | 15.6 | 11.4 | pmol/l |
| FT3 | 3.4 | 3.7 | 3.5 | pmol/l |
Tabel 2. TSH, FT4 en (vrije) T3 waarden voor en na behandeling met T4 en T4/T3 uit het WALSH003 onderzoek. Overgenomen uit WALSH2003 (alle deelnemers). TSH, FT4 en FT3 waarden voor alle 101 patiënten (voor subgroepen zij WALSH2003). Referentiewaarden TSH: 0.3-4.0 mU/l, FT4: 10-19 pmol/l, FT3: 3.0 5.5 pmol/l.
| Test | T4 voor | na | T4/T3 voor | na | |
|---|---|---|---|---|---|
| TSH | 2.20(1.80) | 1.70(1.70) | 1.75(1.63) | 1.80(1.80) | mU/L |
| FT4 | 16.7(3.5) | 17.7(2.8) | 15.7(2.7) | 10.5(2.4) | pmol/l |
| FT3 | 4.3(0.5) | 4.4(0.5) | 4.1(0.7) | 4.7(0.8) | pmol/ |
Tabel 3. TSH, FT4 en (vrije) T3 waarden voor en na behandeling met T4 en T4/T3 uit het SAWKA2003 onderzoek. Overgenomen uit SAWKA2003. Referentiewaarden TSH: 0.52-5.0 mU/l; referentiewaarden FT4 en FT3 niet vermeld.
Wat kan wel worden geconcludeerd uit die onderzoeken?
In geen van de onderzoeken wordt aangetoond dat T4/T3 behandeling minder goed is dan alleen T4. Ook rapporteren de deelnemers geen bijwerkingen.
T4/T3 behandeling is dus niet slechter dan behandeling met alleen T4.
Met een goede dosis T4+T3 kan men alleen maar betere resultaten bereiken dan deze onderzoeken laten zien. Verder is de conclusie dat 50 mcg T4 minderen voor 10 mcg T3 te veel is voor (vrijwel) alle patiënten.
Is T3 nu het proberen waard bij restklachten bij hypothyreoïdie?
Op deze vraag kan geen zinnig antwoord gegeven worden op grond van de besproken onderzoeken.
Zolang er geen goed opgezet onderzoek gedaan is, kunnen we alleen afgaan op de ervaringen van artsen en patiënten met de T4/T3 behandeling.
Deze ervaringen zijn overigens bijna zonder uitzondering positief.
Conclusie
De drie besproken onderzoeken zijn zeer onzorgvuldig opgezet en uitgevoerd. Op grond van wetenschappelijke argumenten is het onbegrijpelijk
dat deze onderzoeken gepubliceerd konden worden. Helaas zullen artsen en patiënten nog wat langer geduld moeten oefenen voordat een
deugdelijk onderzoek naar de effecten van een T4/T3 behandeling beschikbaar komt. Tot die tijd is er geen reden om geen T3 voor te schrijven
aan hypothyreoïdie-patiënten met restklachten.
Makkelijk praten?
Het verwijt kan vallen dat HmnH makkelijk praten heeft: deugt de uitkomst niet, dan deugt het onderzoek niet.
Hierboven is beargumenteerd waarom de onderzoeken onvoldoende aanknopingspunten bieden voor harde conclusies.
Artsen en onderzoekers die kritiek hebben op bovenstaande bespreking worden vriendelijk uitgenodigd een weerwoord te sturen naar HmnH: info@hypomaarniethappy.nl. Dit weerwoord zal HmnH hier publiceren.
Daarnaast is HmnH bezig om criteria op te stellen waaraan deugdelijk onderzoek naar de beste behandeling voor hypothyreoïdie in ieder geval aan moet voldoen. Deze criteria zullen ook hier worden gepubliceerd.
Een TSH-waarde van beneden de 2 mU/l voor alle deelnemende patiënten bij start en einde van het onderzoek zal daar in elk geval deel van uit maken.
Tenslotte nodigt HmnH alle artsen en onderzoekers uit om vóór publicatie van onderzoeksresultaten, of liever nog vóór de start van het onderzoek, de onderzoeksopzet naar HmnH op te sturen.
HmnH zou het bijzonder op prijs stellen om voorafgaand aan een nieuw onderzoek naar de effecten van de T4/T3 behandeling constructief overleg te hebben over de voorwaarden waaraan zo'n onderzoek ons inziens zou moeten voldoen.
Gepubliceerd 3 augustus 2004.
Note:
(1) Hiermee wordt (in dit verband) een onderzoek aangeduid waarbij de patiënten willekeurig (random) over de verschillende behandelingen worden verdeeld en waarbij
het effect van de behandeling op allerlei manieren gevolgd wordt.
(2) 46+36+18=100, geen 101, slordigheid van WALSH2003, niet van HmnH
(3) 'Serum thyroid stimulating hormone in assessment of severity of tissue hypothyroidism in patients with overt primary thyroid failure: cross
sectional survey', Christian Meier, Peter Trittibach, Merih Guglielmetti, Jean-Jacques Staub, Beat Müller, BMJ 2003; 326:311-312