Jaarlijks moeten allen artsen verplicht een aantal dagen besteden aan bij- en nascholing. Een van organisaties die scholingen verzorgt is de Boerhaave Commissie. Donderdag 16 december en vrijdag 17 december 2004 stond hun cursus "Vorderingen en Praktijk 2004' op het programma. Deze cursus is bedoeld voor huisartsen. Op het programma stonden praatjes over allerlei onderwerpen. Twee daarvan gingen over hypothyreoïdie, en Hypo maar niet Happy was erbij, samen met honderden huisartsen.
De rationale van het bepalen van vitamine B12 en schildklierfunctie bij ouderen met cognitieve achteruitgang - J. Gussekloo
Hypothyreoïdie en vitamine B12 tekort komen zeer veel voor bij ouderen, respectievelijk 10-20% en 10-60% (afhankelijk van onderzoeksgroep/waar je de grens legt van wat normaal is en wat niet). Beide worden gezien als mogelijke oorzaken van cognitieve achteruitgang bij ouderen (dementie).
De standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap adviseert om bij verdenking van dementie (onder andere) de TSH waarde te bepalen en indien geïndiceerd ook de vitamine B12 waarde. Deze standaard is in 2003 herzien, en Dr. Gussekloo herinnert zich de uitvoerige discussies over deze adviezen die de commissie (waarvan zij deel uitmaakte) die de richtlijn samenstelde voerde. De wetenschappelijke onderbouwing van deze adviezen is gebaseerd om zogenaamde "dwarsdoorsnee studies': uit het gegeven dat demente ouderen vaker hypothyreoïdie en vitamine B12 tekort hebben dan gezonde ouderen, concludeerde men dat hypothyreoïdie en vitamine B12 tekort de oorzaak van dementie zijn.
Er is helaas weinig onderzoek gedaan naar het effect van de behandeling van hypothyreoïdie en vitamine B12 tekort op het cognitief functioneren. Bij T4 substitutie werd geen vooruitgang gevonden, maar de onderzoeksgroepen zijn klein en de onderzoeken niet van goede opzet en uitvoering. Voor vitamine B12 tekort geldt dat er nog minder onderzoek naar is gedaan, waarbij opnieuw geen positief effect werd gevonden. Anderzijds zijn er wel "case reports" (beschrijvingen van individuele patiënten) die een verbetering meldden.
In de Leiden 85-Plus Studie (uitgevoerd door de sectie Gerontologie en Geriatrie van het LUMC) zijn 599 Leidenaars gevolgd van hun 85 ste tot 90 ste levensjaar. Jaarlijks werden zij uitgebreid onderzocht op hun gezondheid, functioneren en welzijn. Bij het eerste onderzoek hoorde een bloedonderzoek waar onder andere TSH, FT4 en vitamine B12 bepaald werden. Er werd toen ook een onderzoek gedaan naar het cognitief functioneren van de mensen, en dit laatste onderzoek werd jaarlijks herhaald.
Op 85-jarige leeftijd werd 4% van de deelnemers behandeld met T4 voor hypothyreoïdie, en 6% kreeg vitamine B12 injecties. Uit het bloedonderzoek bleek dat nog eens 7% subklinische [TSH verhoogd, normaal FT4 – HmnH] en 5% klinische hypothyreoïdie [verhoogde TSH en verlaagde FT4 –HmnH] had. Daarnaast had 33% een verlaagde vitamine B12 waarde (<150 pg/l).
De TSH, FT4 en vitamine B12 waarden op 85-jarige leeftijd werden vergeleken met de scores op de cognitieve testen. Er bleek geen significant verband te zijn tussen TSH, FT4 of vitamine B12 en cognitief functioneren. Er was wel een significant (p=0.01) verband te zijn tussen homocysteine en verminderd cognitief functioneren. Een verhoogd homocysteine is een uiting van vitamine B12 tekort, en hoe hoger de homocysteine waarde, hoe slechter het cognitief functioneren.
In de volgende 5 jaar hield geen van de waarden verband met cognitieve achteruitgang. Een hoge TSH of lage vitamine B12 was dus ook geen voorbode van cognitieve achteruitgang in de jaren erna. Deze resultaten gelden voor alle congitieve testen die gedaan zijn, en gelden ook voor de mensen die geen T4 of vitamine B12 gebruiken. De onderzoekers concludeerden dat hypothyreoïdie en vitamine B12 tekort bij 85-plussers veel voorkomen, maar geen risicofactor zijn voor cognitieve achteruitgang.
Dit onderzoek roept vragen op, namelijk
• is er nog reden om op vitamine B12 en TSH te prikken bij ouderen met cognitieve achteruitgang (dementie)?
• is het zinvol vitamine B12 tekort en/of schildklierhormoontekort bij deze groep mensen te behandelen?
• baat het niet, dan schaadt het niet?
Wat betreft de laatste vraag, het lijkt er op dat behandeling van hypothyreoïdie bij deze groep mogelijk schaadt . De sterfte per jaar is vergeleken voor de groep met te lage TSH waarden (hyperthyreoïdie), normale TSH waarden en verhoogde TSH waarden. De sterfte in de hyperthyreoïdie-groep is het grootst, behandelen lijkt daar zinvol. De groep met de laagste sterfte is groep hypo's! Behandeling van die groep leidt mogelijk tot een hogere sterfte in die groep.Uitgebreider onderzoek is nodig om op deze vragen een sluitend antwoord te kunnen geven.
Deze presentatie riep zeer veel vragen op bij het publiek:
V: Wat is de betekenis van een verlaagde vitamine B12 waarde bij ouderen? Wat moet de huisarts doen als hij een vitamine B12 tekort constateert bij een 85-plusser?
A: Behandeling met vitamine B12 zal vermoedelijk niet leiden tot verbetering van de cognitieve functies, om die reden B12 geven is niet zinvol.
V: U liet zien dat de groep met hypothyreoïdie de laagste sterftecijfers heeft. Maar hoe zit het met de kwaliteit van leven? Dat is ook belangrijk!
A: Dit hebben we ook onderzocht. Wij vonden geen verband tussen hypothyreoïdie en depressie en kwaliteit van leven bij deze groep.
V: Zit de crux van dit verhaal niet in de definitie van de normaalwaarden? Zou het niet beter zijn normaalwaarden per leeftijdsgroep te bepalen?
A: Het is goed mogelijk dat de normaalwaarden met leeftijd veranderen. De normaalwaarden bij ouderen zijn niet bekend, we zouden kunnen proberen of we met deze gegeven normaalwaarden voor deze groep kunnen vaststellen.
V: Is er verschil tussen de mensen met subklinische en klinische hypothyreoïdie?
A: Nee, voor beide groepen vonden wij dezelfde resultaten.
V: U stelt vast dat hypothyreoïdie en vitamine B12 tekort geen cognitieve achteruitgang veroorzaken, maar anderzijds is ook aangetoond dat deze twee ziektes vaker voorkomen bij mensen met dementie. Hoe verklaart u dat?
A: Wat vitamine B12 betreft ligt de oorzaak waarschijnlijk in de voeding. Mensen gaan slechter eten, en daardoor daalt hun vitamine B12. Demente ouderen in verpleegtehuizen hebben veel betere vitamine B12 waarden omdat ze daar regelmatig goede voeding krijgen. Wat betreft hypothyreoïdie, die vraag is moeilijker te behandelen. Misschien is er sprake van een "low T3 syndrome" als gevolg van dementie.
V: Is er ook gekeken naar cholesterolwaarden en de samenhang met hypothyreoïdie?
A: Ja, TSH correleerde met hogere cholesterolwaarden en hoger gewicht. Wat dat betreft zagen we het effect van hypothyreoïdie wel.
Extra T3-substitutie bij hypothyreoïdie? – S. Vidarsdottir
Hypothyreoïdie is een van de meest voorkomende chronische ziektes. In Nederlands hebben ongeveer 450.000 mensen hypothyreoïdie, en nog eens 500.000 mensen subklinische hypothyreoïdie. De oorzaak is in 80% van de gevallen autoimmuun thyreoiditis, in 27% van de gevallen chirurgie of RAI. Hypothyreoïdie wordt behandeld door het tekort aan schildklierhormoon op te heffen. Het doel van de behandeling is de normale schildklierhormoonproductie te imiteren en dezelfde biologische effecten als bij een gezonde schildklierwerking te bereiken.
Een gezonde schildklier produceert dagelijks ongeveer 100 mcg T4 en 6 mcg T3. Van de dagelijke behoefte aan T3 wordt ongeveer 80% (20 mcg) in het lichaam omgezet uit T4. Dit gebeurt voornamelijk in de lever.
Tot in de jaren zeventig werd hypothyreoïdie behandeld mert schildklierhormoonpoeder. Een gemiddelde dagelijkse dosis kwam overeen met 121 mcg T4 en 30 mcg T3. Vanaf begin jaren vijftig was er ook synthetische T4 beschikbaar, nu eerste keus therapie. T4 was niet direct eerste keus therapie, aanvankelijk voelden veel artsen niet veel voor behandeling met T4 alleen, ze achtten behandeling met beide hormonen meer fysiologisch. Pas nadat aangetoond was dat de grootste bron van T3 omzetting uit T4 is, en dat T4 een veel langere halfwaardetijd heeft dan T3, stapte men over van schildklierpoeder naar T4.
De dosering werd aanvankelijk bepaald aan de hand van lichaamsgewicht (1.6 mcg/kg), later kwamen nauwkeurige TSH bepalingen beschikbaar en werd de dosis aangepast aan de hand van die waardes. Streven naar normale TSH waarden werd het nieuwe doel.
Bij hypothyreoïdie horen enkele bekende dogma's: TSH en FT4 waarden in bloed zijn direct gerelateerd aan biologische activiteit, en daardoor is de therapie uitstekend te titreren. In de praktijk blijkt echter dat veel patiënten ondanks normale bloedwaarden toch klachten houden. Deze restklachten zijn onderzocht in de studie van Saravanan et al. (2002). Bijna 600 honderd (behandelde) hypothyreoïdie-patiënten werd gevraagd naar hun klachten, en bijna 50% had nog steeds hypothyreoïdie-klachten. Een controle groep van niet schildklierpatienten scoorde echter ook hoog: ruim één derde!
In Nederland houdt Hypo maar niet Happy zich bezig met deze materie [logo groot in beeld nu – HmnH]. Deze belangengroep verzet zich onder andere tegen de opvatting dat hypothyreoïdie gemakkelijk te behandelen is. Op hun website kunnen mensen allerlei informatie lezen o.a. over schildklierhormonen, er staan behandelprotocollen, er wordt gepraat over artsen en communicatie met artsen, mensen vertellen elkaar hun ervaringen en adviseren elkaar. Deze website wordt zeer veel bezocht en voorziet in een behoefte [plaatje van webcounter van 14 december 2004 en 362.236 bezoekers! – HmnH].
Wat kunnen de oorzaken zijn van dit onbehagen bij patiënten? De schildklierziekte zelf is een mogelijkheid. Ook hebben patiënten vaak meerdere autoimmuunziekten, vitamine B12 tekort en de ziekte van Addison bijvoorbeeld. Een derde mogelijkheid is de schilklierhormoonsubstitutie. Misschien is doseren op TSH niet het beste, misschien hebben mensen ook T3 nodig.
Wat is een normaal TSH? De referentiewaarden zijn erg ruim, van 0.5 tot 4.5 mU/l. Echter, de verdeling is niet symmetrisch, de meeste mensen zitten dichter bij de 0.5 dan bij de 4.5 mU/l. Bovendien varieert de TSH waarde over de dag wat de interpretatie van waarden rond de grenzen van de referentiewaarden bemoeilijkt.
Er zijn enkele dierstudies naar schildklierhormoonsubstitutie gedaan. Escobar-Morreale et al. (1995) onderzochten de T4 en T3 spiegels in bloed en verschillende organen bij hypothyreote ratten die verschillende doses T4 kregen. Geen enkele dosis T4 slaagde erin tegelijkertijd in alle weefsel normale T4 en T3 spiegels te krijgen. Een tweede studie, Escobar-Morrelae et al. (1996), toonde aan dat dit met één specifieke verhouding en totale dosis T4/T3 wel lukte. Zowel in bloed als weefsels waren TSH, FT4 en FT3 waardes normaal. Alleen combinatie van T4 en T3 is dus in staat om – bij ratten – euthyreoidie in alle weefsels tegelijktijd te bereiken.
Onderzoeken bij mensen hebben nog niet uitgewezen welke T4/T3 verhouding (inclusief uitsluitend T4) het beste is. Bunevicius et al. 1999 vergeleken als eerste T4 en T4/T3 behandeling. T4/T3 kwam beter uit de testen dan alleen T4, en ook de proefpersonen hadden een voorkeur voor T4/T3. Echter, aan dit onderzoek kleven nogal wat bezwaren. De deelnemers waren vooral schildklierkankerpatienten, en de onderzoeksperiode was slechts 2 maal 5 weken, zonder "wash out periode" ertussen. Een heranalyse waarbij de schildklierkanker en auto-immuun hypothyreoten werden gescheiden wees uit dat het de schildklierkankerpatienten waren die baat hadden bij T4/T3.
Vervolgonderzoeken zijn die van Sawka et al. 2003, Clyde et al. 2003 en Walsh et al. 2003. Al deze onderzoeken konden geen verschil aantonen tussen T4 en T4/T3.Echter, op de opzet en uitvoering van deze onderzoeken is ook veel aan te merken. Bij Walsh et al. bijvoorbeeld heeft de T4 groep veel lagere TSH waarden dan de T4/T3 groep. [meer over deze onderzoeken kunt u hier lezen – HmnH].
Concluderend zijn er duidelijke restklachten bij sommige patienten bij hypothyreoidie. Dierstudies wijzen erop dat T4/T3 behandeling een betere optie is dan T4 behandeling. Studies bij mensen hebben deze conclusie (nog) niet bewezen, maar de opzet van de gedane studies bij mensen zijn onvolledig. Daarnaast is er geen T3 preparaat beschikbaar met geschikte pharmacologische eigenschappen [bedoeld wordt dat er geen time-released T3 beschikbaar is – HmnH]. Dr. Vidarsdottir concludeert dat op dit moment T4/T3 behandeling nog niet aangewezen is. Tot slot laat zij een aanbeveling zien uit de "goede dokter lijst" van de Hypo maar niet Happy van iemand die met succes T3 heeft voorgeschreven gekregen van één van haar collega's op het LUMC. Voorlopig zal het blijven bij individuele, wellicht incidentele succesverhalen is haar conclusie.
NB: dit verslag is niet gecorrigeerd door of ter lezing voorgelegd aan de sprekers. Het is gemaakt aan de hand van gemaakte aantekeningen, onjuistheden of onvolledigheden kunnen niet worden uitgesloten!
Met dank aan Boerhaave Commissie voor het gratis bijwonen van deze twee praatjes, het cursusboek en drie koekjes (erg lekker).